Definisjoner

Adverse event (AE)

Enhver uønsket medisinsk hendelse som inntreffer hos en forsøksperson som har fått et legemiddel, men som ikke nødvendigvis har en årsakssammenheng med den aktuelle behandlingen.

En uønsket hendelse (AE) kan derfor være et hvilket som helst ugunstig og utilsiktet tegn (inkludert for eksempel et unormalt laboratoriefunn), symptom eller sykdom som er midlertidig assosiert med bruk av et legemiddel, enten det anses relatert til legemidlet eller ikke.

Adverse reaction (AR)

Er en skadelig og utilsiktet reaksjon på et legemiddel relatert til en hvilken som helst dosering. I samsvar med ICH-E2A innebærer «utilsiktet reaksjon» at det er en rimelig mulighet for en årsakssammenheng mellom AR og legemidlet, dvs. at en årsakssammenheng ikke kan utelukkes.

Serious Adverse Event (SAE)

Enhver uønsket medisinsk hendelse eller effekt som, uavhengig av dose, medfører til sykehusinnleggelse eller forlengelse av sykehusinnleggelse, forårsaker permanent eller betydelig invaliditet eller funksjonshemming, forårsaker medfødt anomali eller misdannelse, er livstruende eller fører til døden, men som ikke nødvendigvis har en årsakssammenheng med den aktuelle behandlingen

Serious Adverse Reaction (SAR)

En relatert alvorlig uønsket hendelse, er en skadelig og utilsiktet reaksjon på et legemiddel som er relatert til enhver dose administrert til forsøksperson som medfører til sykehusinnleggelse eller forlengelse av sykehusinnleggelse, forårsaker permanent eller betydelig invaliditet eller funksjonshemming, forårsaker medfødt anomali eller misdannelse, er livstruende eller fører til døden.

Suspected Unexpected Serious Adverse reaction (SUSAR)

En forventet uventet alvorlig relatert uønsket hendelse, der «uventet alvorlig relater uønsket hendelse» betyr en SAR som  i type, alvorlighetsgrad eller utfall ikke stemmer overens med «Reference safety information»(RSI). En RSI er enten et spesifikk definert avsnitt i investigator’s brochure eller avsnitt 4.8 i SmPC for et markedsført produkt.

Unexpected events (UE)

Uventede hendelser er hendelser som påvirker nytte-risiko-balansen i en klinisk studie. Eksempler på slike uventede hendelser inkluderer en økning i forekomsten av forventede SARs som kan være klinisk viktige, en betydelig fare for pasientpopulasjonen, for eksempel manglende effekt av et legemiddel, eller et større sikkerhetsfunn fra et nylig fullført dyrestudie (f.eks. kreftfremkallende egenskaper)

Urgent safety measure (USM)

Tiltak iverksatt for å beskytte forsøkspersoner i en kliniske studie på grunn av en uventet hendelse som sannsynligvis vil ha en alvorlig påvirkning på nytte-risiko-balansen i den kliniske studien.

Serious breach (SB)

Ethvert avvik fra den godkjente protokollversjonen eller forordning av kliniske studier som sannsynligvis vil påvirke sikkerheten, rettighetene til forsøksdeltakerne og/eller datapålitelighet og robusthet i betydelig grad i en klinisk studie.

SUSAR-rapportering

SUSAR rapportering skal gjøres i henhold til forordning (EU) No. 536/2014, Artikkel 42 og Annex III. For mer informasjon se også Question and Answers Document – Regulation (EU) 536/2014 kapittel 7.

SUSARs som oppstår under utprøving skal meldes som enkeltrapporter (rapporter for hver pasient) via EudraVigilance Clinical trial module (EVCTM).  Merk at DMP ikke lenger aksepterer innlevering av SUSAR meldinger via CIOMS-skjema.

SUSAR som Sponsor oppdager eller får vite om etter at studien er avsluttet må også rapporteres.

Vær oppmerksom på at komparator og placebo også er definert som Investigational Medicinal Product (IMPer). Derfor følger SUSARs knyttet til komparator de samme rapporteringskrav som for SUSAR for test-IMP. Hendelser assosiert med Placebo tilfredsstiller vanligvis ikke kriteriene for en SUSAR, og dermed heller ikke for rapportering til EudraVigilance. Men i tilfeller der en SUSAR er assosiert med Placebo (f.eks. Reaksjon på grunn av et hjelpestoff eller urenhet), bør Sponsor rapportere disse.

Vi anbefaler at sponsor også informerer produsenten som har markedsføringstillatelse for sammenligningspreparatet i de tilfeller en SUSAR for sammenligningspreparatet rapporteres.

Kun avblindede SUSARs skal rapporteres i EudraVigilance. Derfor er det viktig at sponsor har en prosedyre på plass for å sikre at avblindet informasjon kun er tilgjengelig for personer som trenger å være involvert i sikkerhetsevalueringen og rapportering til EudraVigilance. Blinding må vedlikeholdes for personer som er ansvarlige for gjennomføringen av den kliniske utprøvingen, slik som ledelsen, monitorer, utprøver og de som er ansvarlige for dataanalyse og tolkning av resultater ved avslutningen av studien.

Frister for innrapportering av SUSAR er som følger:

• Ved fatale eller livstruende uventede alvorlige relatert medisinske hendelser: så raskt som mulig og ikke senere enn 7 dager etter sponsor ble oppmerksom på hendelsen
  • • Hvis den initiale rapporten var ufullstendig, må sponsor sende inn en fullstendig rapport basert på den initiale rapporten innen 8 dager deretter
• Ved ikke fatale, eller livstruende, uventet alvorlig relatert medisinsk hendelse: Rapporteres innen 15 dager etter at sponsor ble oppmerksom på hendelsen
• Dersom en alvorlig relatert medisinsk hendelse i utgangspunktet anses som ikke fatal eller livstruende, men viser seg å være det, skal hendelsen meldes inn så raskt som mulig, senest 7 dager etter at sponsor mottar informasjon om at hendelsen var fatal eller livstruende.

Sponsor bør umiddelbart varsle alle berørte utprøvere/institusjoner om funn som kan ha negativ påvirkning på sikkerheten til forsøkspersonene og bør fremskynde rapporteringen av alle SUSARer til alle berørte utprøvere/institusjoner (ICH E6). Det viktigste er å informere utprøver om endringer i sikkerhetsprofilen, ikke om individuelle SUSAR-rapporter. For eksempel kan informasjon hentet fra SUSAR-rapporter gis via Dear Investigator letters som inkluderer både en oppdatert nytte-risiko-evaluering og risikominimeringstiltak. Sikkerhetsinformasjonen til utprøver bør være kortfattet og praktisk. Når det er mulig, bør informasjonen om SUSARer være minst en liste over SUSARer som har skjedd i deres medlemsland, sammen med en sammendragsanalyse av sikkerhetsprofilen og oppdatert nytterisiko for de pågående kliniske studiene. Se også Questions and Answers Document - Regulation (EU) 536/2014.

Rapportering i CTIS

Rapportering av notifikasjoner knyttet til gjennomføring av en klinisk studie:

I henhold til kapittel VI artikkel 36 og 37 i ​​forordning (EU) 536/2014), er sponsor pålagt å varsle om visse hendelser som påvirker gjennomføringen av den kliniske studien, innen 15 dager etter at hendelsen inntraff. Disse hendelsene inkluderer: 

• start av den kliniske studie (Art 36)
• start og slutt av rekruttering av studiedeltakere (Art 36)
• midlertidig stans, på grunn av årsaker som ikke påvirker nytte-risiko-balansen, dvs. ikke av hensyn til deltakeres sikkerhet, og påfølgende gjenoppstart av den klinisk studie (Art 37)
• tidlig avslutning av en klinisk studie som ikke påvirker nytte-risiko-balansen, dvs. ikke av hensyn til deltakeres sikkerhet (Art 37)
• Studieslutt (Art 37)

Notifikasjoner må sendes inn for hvert enkelt medlemsland i en multinasjonal klinisk studie og skal, for de notifikasjoner som omfattes av Art 37, inneholde en begrunnelse og eventuelle oppfølgingstiltak for studiedeltakere. 

Vær oppmerksom på at en studie som er midlertidig stoppet, og ikke startes opp igjen innen 2 år, vil anses som avsluttet.

Når det gjelder midlertidige stans og tidlig avslutning av en studie på grunn av studiedeltakeres sikkerhet (art 38) gjelder følgende: 
I tilfeller der sponsor har iverksatt en midlertidig stans eller tidlig avslutning av en klinisk studie på grunn av studiedeltakeres sikkerhet og/eller endring av nytte-risiko-balansen (art 38), må sponsor varsle medlemslandene via CTIS umiddelbart, men senest innen 15 dager etter hendelsen. Notifikasjonen skal inneholde en begrunnelse for handlingen og beskrive oppfølgingstiltak. Gjenoppstart av en klinisk studie som ble stoppet av sikkerhetsmessige årsaker (art 38), krever innsending og godkjenning av en vesentlig endring.  

For ytterlige informasjon og teknisk veiledning se CTIS Sponsor Handbook and CTIS structured data form – Notifications and Results

Rapportering av uventede hendelser (unexpected events)

For å ivareta sikkerheten til deltakere som er inkludert i en klinisk studie, er det viktig at alle berørte medlemsland blir varslet om alle uventede hendelser som kan ha en vesentlig påvirkning på nytte-risikovurderingen av et legemiddel, som vil føre til endringer i administrasjonen av et legemiddel eller som fører til endringer i gjennomføring av en klinisk utprøving. Disse uventede hendelser rapporteres i tillegg til alvorlige uønskede hendelser.

Slike uventede hendelser kan for eksemplet være en økning i forekomsten av forventede alvorlige bivirkninger som kan være klinisk viktige, en betydelig fare for pasientpopulasjonen, slik som manglende effekt av et legemiddel, eller et større sikkerhetsfunn fra en ny dyrestudie (som kreftfremkallende egenskaper).

Skulle det oppstå en uventet hendelse som påvirker nytte-risiko-balansen i en klinisk studie, men som ikke anses å være en SUSAR, må sponsor varsle berørte medlemsland innen 15 dager fra datoen sponsor ble oppmerksom på hendelsen. Notifikasjonen sendes via CTIS.

Vær imidlertid oppmerksom på at en rapport som legger til betydelig informasjon om spesifisiteten, alvorlighetsgraden eller frekvensen til en kjent og allerede dokumentert SAR, også representerer en uventet hendelse.  

For ytterligere informasjon om rapportering av uventete hendelser og teknisk veiledning se CTIS Sponsor Handbook , CTIS Online Training Module 05: Manage a clinical trial through CTIS, og CTIS structured data form – Notifications and Results.

Rapportering av alvorlige brudd (Serious breach) og avvik (Deviations)

Artikkel 52 i CTR definerer et alvorlig brudd som et brudd på reglene for gjennomføringen av en klinisk utprøving som sannsynligvis vil påvirke sikkerheten og rettighetene til studiedeltakere i betydelig grad eller påliteligheten og robustheten til dataene som genereres i den kliniske studien. Disse alvorlige bruddene inkluderer brudd på regelverket jmf. forordning nr. 536/2014 og/eller på protokollversjonen som gjaldt på tidspunktet for bruddet.

Potensielle alvorlige brudd bør umiddelbart rapporteres fra utprøver og andre tjenesteleverandører til sponsor, slik at sponsoren kan foreta ytterligere undersøkelser og vurdere om bruddet kvalifiserer som et alvorlig brudd (Serious breach).

Vær oppmerksom på at, selv om tiltak ble iverksatt for å unngå forekomsten av det alvorlige bruddet, har det alvorlige bruddet skjedd og lovkravene må etterleves.  På samme måte, hvis en systematisk og/eller betydelig feildosering skjedde, ville dette fortsatt blir ansett som et alvorlig brudd uavhengig av om studiedeltakeren fikk bivirkninger som følge av feildoseringen eller ikke.

Det er Sponsors ansvar å identifisere årsaken til det alvorlige bruddet og for å vurdere påvirkningen på påliteligheten og robustheten til dataene samt påvirkningen på sikkerhet og/eller rettigheter til studiedeltakere.

Alvorlige brudd må rapporteres gjennom CTIS uten unødig forsinkelse, men senest innen 7 dager etter at bruddet ble kjent.

Vær oppmerksom på at alle alvorlige brudd bør inkluderes i den kliniske studierapporten.

GCP inspektørenes arbeidsgruppe i EMA, ICH-IWG, har laget retningslinjer for typer og rapporteringskrav for alvorlig brudd, se Guideline for the notification of serious breaches of Regulation (EU) No 536/2014 or the clinical trial protocol. Vedlegg I av denne retningslinjen inkluderer eksempler på alvorlige brudd. For ytterligere veiledning om innsending av rapporter om alvorlige overtredelser, se CTIS Sponsor Handbook , CTIS Online Training Module 05: Manage a clinical trial through CTIS, og CTIS structured data form – Notifications and Results

Rapportering av hastetiltak (Urgent Safety Measure)

Dersom en uforutsett hendelse påvirker nytte/risikoforholdet i en klinisk studie, må sponsor og ansvarlig utprøver implementere passende sikkerhetstiltak for å beskytte forsøkspersonene. Sikkerhetstiltak kan iverksettes uten forhåndsgodkjenning.

Sponsor må imidlertid varsle medlemslandene, gjennom CTIS, om hendelsen og tiltakene som er iverksatt innen 7 dager fra datoen da tiltakene ble implementert. Etter at hastetiltakene er implementert bør all relevant studiedokumentasjon oppdateres. Dette vil kreve innsending og godkjenning av en vesentlig endring.

Vær oppmerksom på at i tilfeller der hastetiltakene utgjør en midlertidig stans av den kliniske utprøvingen på grunn av sikkerhetsmessige årsaker, bør notifikasjon om den midlertidige stansen og om hastesikkerhetstiltakene gis uten unødig opphold, men innen syv dager for varsling av hastetiltak (artikkel 54 i forskriften om kliniske forsøk) og innen 15 dager for midlertidig stans av studien (artikkel 38 i forordningen om kliniske forsøk). For å gjenoppta den kliniske studie kreves det innsending og godkjenning av en vesentlig endring.

For ytterligere veiledning om  notifikasjoner om hastetiltak i CTIS, vennligst se CTIS Sponsor Handbook , CTIS Online Training Module 05: Manage a clinical trial through CTIS, og CTIS structured data form – Notifications and Results

Årsrapporter (Annual Safety Report, ASR)

Årsrapporter, tidligere DSUR, bør inneholde en omfattende, gjennomtenkt årlig gjennomgang og evalurering av relevant sikkerhetsinformasjon samlet inn i løpet av en rapporteringsperiode (maks 1 år) relatert til en aktiv substans som er under utprøvning.  Årsrapporter bør i hovedsak utformes og sendes på aktiv substans nivå. Faste kombinasjonspreparater kan sendes inn i en felles årsrapport. Årsrapporter må være i tråd med ICH-E2F retningslinjen.

Unntaksvis, for eksempel for akademiske studier, kan det sendes inn en årsrapport på klinisk studienivå istedenfor på aktiv substans nivå.

Årsrapporter bør sendes via CTIS fra starten av den første kliniske utprøvingen i et hvilket som helst medlemsland i EU/EØS til slutten av den siste kliniske studien utført av sponsoren med IMP i et hvilket som helst medlemsland i EU/EØS. Ved innsendelse av en ASR, bør de aktuelle medlemslandene der en klinisk utprøving fortsatt pågår, angis. I tilfeller der alle studier med IMP er på vent i over 1 år, kan sponsor velger å sende inn en forenklet ASR.

Vær oppmerksom på at krav om innsendelse av årlig ASR også gjelder for IMPer inkludert  i fase IV studier, lavintervensjonsstudier og langsiktige oppfølgingsstudier. Det eneste unntaket der en ASR-innlevering ikke er nødvendig, er når sponsor gjennomfører kun en enkelt kort studie med varighet under ett år. 

Starten av den årlige perioden for ASR er vanligvis måneden og datoen for “development international birth date” (DIBD), som er datoen for den første godkjenningsdato som sponsor har fått til å gjennomføre den første kliniske studien med IMP i et hvilket som helst land over hele verden. Slutten av rapporteringsperioden, også kalt “data lock point”, er den siste dagen i den ettårige rapporteringsperioden. Hvis sponsor ønsker, kan “data lock point” angis som den siste dagen i måneden for DIBD.

ASR bør innsendes innen 60 dager etter “data lock point”.

For ytterligere veiledning om innsending av årsrapporter i CTIS, vennligst se CTIS Online Training 18: How to create and submit an annual safety report and respond to related requests for information.

For ikke-kommersielle sponsorer som bruker en IMP med markedsføringstillatelse, der DIBD ikke er kjent, vil datoen for godkjenning av den første kliniske studien med denne IMPen av sponsoren, være starten på ASR-rapporteringsperioden.

For mer informasjon om innholdet og utformingen av en ASR, se ICH-E2F-retningslinjen.

For ikke-kommersielle sponsorer som gjennomfører kun en klinisk utprøving der IMPene har markedsføringstillatelse i EU/EØS og der preparatomtalen brukes som Reference Safety Information (RSI), er det sterk anbefalt at det innsendes en forenklet ASR basert på " Simplified template of Annual safety report " mal som er tilgjengelig på CTCG sin nettside. Denne malen gir detaljerte instruksjoner om hvilken informasjon som forventes og hva som kan utelates i denne settingen, og vil sikre samsvar med ICH-E2F-retningslinjen.

Alle ASR skal innsendes på engelsk, uavhengig av om ASR innsendes i ett eller flere medlemsland.

For ytterlige informasjon om innsendelse av årsrapporter via CTIS, vennligst se CTIS Online Training Module 18: How to create and submit an annual safety report and respond to related requests for information.

Aktuelle lenker

• Forordning (EU) No. 536/2014
• ICH-E2F guideline
• Questions and Answers Document - Regulation (EU) 536/2014 (pdf)
• EudraVigilance training and support
• Clinical Trials Coordination Group (CTCG)
• CTIS - online training 
• Reporting requirements under the Clinical Trials Regulation 
• CTIS Handbook (pdf)