Inklusjonskriterier

Terapeutisk gunstige interaksjoner er ikke inkludert i databasen.

Interaksjoner som skjer utenfor kroppen, for eksempel når det gjelder inkompatibilitet ved blanding av infusjonsløsninger, er ikke inkludert i databasen.

Den normale spontanvariasjonen i plasmakonsentrasjon fra dag til dag for et legemiddel hos et og samme individ, er ofte i størrelsesorden 20-30 %. Dette betyr at interaksjoner som påvirker plasmanivåene, i mindre grad enn dette, kun har teoretisk interesse. Hvis slike er dokumentert, er de klassifisert i kategorien ”ingen tiltak nødvendig”, eller eventuelt ikke nevnt i det hele tatt.

For legemidler med stor terapeutisk bredde, kan også en langt større påvirkning enn 20-30 % tolereres uten at det fører til terapisvikt eller bivirkninger. I slike tilfeller kan en økning i plasmakonsentrasjonen på 50 % eller mer, eller en reduksjon i plasmakonsentrasjonen med 30-40 %, være klassifisert i kategorien ”ingen tiltak nødvendig”. For legemidler med svært smal terapeutisk bredde, som warfarin, antiepileptika, antiarytmika, teofyllin, digoksin og ciklosporin, kan interaksjoner som gir mindre gjennomsnittlig påvirkning av plasmakonsentrasjonen være viktige hos enkeltindivider. Slike interaksjoner er da også i regelen inkludert.

Enkelte farmakodynamiske interaksjoner er åpenbare ut fra legemidlenes virkningsmekanisme. Dette gjelder for eksempel kombinasjonene betablokkere og betaagonister, levodopa og dopaminreseptor-blokkerende antipsykotika, samt nalokson og opioidanalgetika, som alle motvirker hverandres effekter. Slike interaksjoner er av og til inkludert i databasen, men ikke systematisk.

I tilfeller der mekanismen bak de motvirkende effektene ikke er åpenbar ut i fra virkningsmekanismer, vil interaksjonene som hovedregel være inkludert i databasen. To slike eksempler er

• legemidler med antikolinerge effekter (urinveisspasmolytika, mange antipsykotika, trisykliske antidepressiva m.fl.) kombinert med legemidler som virker ved å øke kolinerg nevrotransmisjon (som kolinestesrasehemmende antidemensmidler), og

• levodopa kombinert med det kvalmestillende legemiddelet metoklopramid.

Legemiddelkombinasjoner der begge legemidlene gir samme type bivirkninger kan føre til farmakodynamiske interaksjoner. Dette gjelder for eksempel kodein og verapamil, som begge gir forstoppelse som bivirkning, eller p-piller og klozapin, som begge gir dyp venetrombose som bivirkning. Det finnes et utall andre slike eksempler.

Denne typen interaksjoner er kun inkludert hvis konsekvensene er potensielt alvorlige. Eksempler på dette er bivirkninger som nedsatt nyrefunksjon/nyresvikt, hypoglykemi, kramper, CNS-depresjon, beinmargssuppresjon, serotonergt syndrom, økt blødningsrisiko og alvorlige hjertearytmier. Likevel er interaksjoner som involverer legemiddelgrupper der en bivirkning er helt åpenbar, som for eksempel kreftmidler og risiko for beinmargssuppresjon (med konsekvenser som for eksempel trombocytopeni/økt blødningsrisiko), ikke med i interaksjonsdatabasen.

Bivirkninger som skyldes farmakodynamiske interaksjoner som oppstår fordi to legemidler fra samme gruppe kombineres, er ikke inkludert i databasen (for eksempel bradykardi ved kombinasjon av to ulike betablokkere eller hyperkalemi ved kombinasjon av to ulike ACE-hemmere). Denne typen interaksjoner anses som åpenbare, og bruk av slike kombinasjoner vil heller ikke være rasjonelle sett i et farmakologisk perspektiv.

Dobbeltforskrivning av to preparater med samme virkestoff fanges heller ikke opp ved interaksjonssøk i databasen. Noen EPJ-systemer har funksjonalitet som fanger opp dobbeltforskrivninger.

Noen legemidler har potensial til å kunne hemme opptak av et betydelig, men ukjent antall andre legemidler som gis peroralt. Dette skyldes at hemmende legemidlene virker inn på svært basale mekanismer når det gjelder legemiddelopptak. På den annen side er graden av hemming beheftet med betydelig usikkerhet fordi det ofte ikke er gjort gode systematiske studier i kliniske situasjoner. Et eksempel på en slik legemiddelgruppe er avføringsmidler, som kan øke passasjehastigheten i tarmen av andre legemidler. De fleste legemidler tas opp så godt at dette ikke spiller noen rolle, men det kan ikke utelukkes at avføringsmidler kan interagere på denne måten. Siden dette er så usikkert, er slike ofte kun teoretiske interaksjoner ikke tatt med i databasen.

Medisinsk kull er kjent for å kunne hemme absorpsjonen av de aller fleste legemidler i større eller mindre grad. Siden dette utnyttes terapeutisk, er interaksjoner med medisinsk kull ikke inkludert.

Gallesalter (ursodeoksykolsyre, kenodeoksykolsyre og andre) kan på teoretisk basis hemme opptak av andre legemidler, uten at det er gjort gode studier som kan definere dette nærmere. Slike teoretiske interaksjoner er ikke inkludert i databasen.

Resiner (kolstyramin, kolestipol og andre) er kjent for å kunne redusere absorpsjonen av en rekke legemidler. Disse interaksjonene er nevnt i den grad de er dokumenterte, men det er trolig at resinene også kan hemme opptak av svært mange andre legemidler. Disse interaksjonene kan bli betydelige, men så lenge de ikke er dokumenterte, er det ikke inkludert i databasen.

Legemidler med antikolinerge effekter kan føre til munntørrhet med tilhørende nedsatt absorpsjon av nitroglyserin resoribletter. Antikolinerge legemidler kan også føre til nedsatt tømmingshastighet i ventrikkelen med langsommere innsettende effekt av andre legemidler. Derimot påvirkes sjelden den totale absorpsjonen av andre legemidler. Denne typen interaksjoner er ikke inkludert i databasen.

Polystyrensulfonat er en ionebytter som har vist seg kunne redusere absorpsjonen av mange ulike legemidler som tas peroralt. Trolig har også andre ionebyttere, som sevelamer og patiromer, tilsvarende effekter. Det er usikkert om denne effekten gjelder alle andre legemidler, eller om det finnes unntak, og det er også usikkert om nedgangen i absorpsjon er like stor for alle legemidler. Som en generell forholdsregel bør alle andre legemidler som tas peroralt, inntas noen timer før eller etter inntak av en ionebytter.

Ved inflammasjonstilstander vil aktiviteten til CYP-enzymene generelt sett være nedsatt, uavhengig av eventuell legemiddelbehandling. Dette skyldes at interleukiner som produseres i forbindelse med inflammasjon hemmer aktiviteten til CYP-enzymene. Den nedsatte effekten er best dokumentert for CYP3A4, CYP1A2 og CYP2C19. Også aktiviteten til andre enzymsystemer og til p-glykoprotein kan være påvirket, men dette er mer usikkert siden det i langt mindre grad er undersøkt. Den hemmende effekten på CYP-enzymene er større jo kraftigere inflammasjonen er, og det er særlig ved revmatoid artritt, hiv, hepatitt og kreftsykdommer at fenomenet er dokumentert.

Konsekvensen av dette er at når biologiske legemidler som interleukinhemmere og TNF-alfa-hemmere brukes ved disse sykdommene, og særlig når sykdomsaktiviteten i utgangspunktet er høy, vil CYP-enzymaktiviteten øke (dvs. endres i retning av den metabolismehastigheten som pasienten hadde før inflammasjonstilstanden debuterte). Dette vil gi en reduksjon av konsentrasjonen av de legemidlene som pasienten bruker og som metaboliseres via CYP-enzymer, eventuelt med nedsatt effekt av disse midlene som resultat.

I den grad det er dokumentert interaksjoner mellom interleukinhemmere/TNF-alfa-hemmere og legemidler som metaboliseres via CYP-enzymer, er dette tatt inn i interaksjonsdatabasen. Imidlertid kan det ut fra de teoretiske betraktningene nevnt ovenfor foreligge et utall interaksjoner av denne typen mellom forskjellige slike midler. Hvor kraftige disse udokumenterte interaksjonene vil være, kjenner man ikke til. De er derfor heller ikke tatt inn i databasen.

På tilsvarende måte som inflammasjonsprosesser i seg selv hemmer CYP-enzymer, kan også interferoner gitt som legemidler hemme aktiviteten til CYP-enzymer. Det samme gjelder legemidler som forårsaker eller kan forårsake frigjøring av cytokiner (f.eks. rituksimab, blinatumomab, teklistamab, tebentafusp, legemidler som brukes i CAR-T-behandling og en rekke andre monoklonale antistoffer). Også for interferonene og cytokinfrigjørerne vil dokumenterte interaksjoner være tatt inn i databasen, men interaksjoner på teoretisk grunnlag med legemidler som metaboliseres via CYP-enzymer og som dermed kan tenkes å få sin konsentrasjon økt, er ikke tatt med.

Noen legemidler har som egenskap å bryte ned immunglobulin G (IgG) eller å redusere aktiviteten til IgG. Eksempler på slike legemidler er imlifidase og rozanoliksizumab. Disse legemidlene vil kunne redusere effekten av en rekke legemidler som er basert på IgG (altså legemidler som er monoklonale antistoffer, for eksempel de fleste legemidler med virkestoffnavn som ender på -mab eller -cept). Også humant immunglobulin eller varianter av dette (for eksempel immunglobulin mot hepatitt B eller mot rhesus-immunisering) vil bli brutt ned av slike legemidler. Noen av disse interaksjonene er inkludert i databasen, men fordi antallet muligheter for interaksjoner er svært høyt og i all hovedsak er basert på teoretiske betraktninger, må preparatomtalene for de aktuelle legemidlene konsulteres for detaljer om hvor lang tid det bør gå mellom bruk av to slike legemidler.

Glukokortikoider kan i noen tilfeller redusere effekten til legemidler som er monoklonale antistoffer. Samtidig har glukokortikoider en potensielt gunstig effekt ved å redusere risikoen for overfølsomhetsreaksjoner knyttet til infusjoner av monoklonale antistoffer og ved å redusere forekomsten av kvalme i forbindelse med kreftbehandling. For noen monoklonale antistoffer er likevel risikoen for redusert effekt så stor at produsenten angir at bruk av glukokortikoider og eventuelt også andre immunsupprimerende legemidler bør unngås før oppstart. Eksempler på slike legemidler er tislelizumab, sugemalimab og retifanlimab. På den annen side kan glukokortikoider i disse tilfellene brukes etter infusjonen for å behandle immunrelaterte bivirkninger. Noen slike interaksjoner er inkludert i databasen, men fordi antallet muligheter for interaksjoner er høyt og fordi informasjon om negative og positive effekter av samtidig bruk ikke sjelden er basert på teoretiske betraktninger, vil også behandlingsprotokoller og individuelle vurderinger være viktige faktorer for om glukokortikoider skal brukes eller ikke sammen med monoklonale antistoffer.

Behandling med legemidler som er genmodifiserte celler (celleterapi som for eksempel kimerisk antigenreseptor-T-celleterapi, CAR-T) er så spesialisert at det ikke anses hensiktsmessig å inkludere interaksjoner med slike legemidler i databasen.

Såkalte ”drug-disease”-interaksjoner er tatt med i noen situasjoner, men er ikke konsekvent inkludert i databasen. Med en ”drug-disease”-interaksjon menes at et legemiddel som brukes ved en sykdom kan forverre en annen sykdom som pasienten har, slik at effekten av et legemiddel som brukes mot denne andre sykdommen blir dårligere.

Et eksempel er bruk av (uselektive) betablokkere hos pasienter med astma. Andre eksempler er bruk av NSAID-preparater hos pasienter med høyt blodtrykk, og bruk av glukokortikoider og visse antipsykotika hos pasienter med diabetes. Denne typen interaksjoner kan medføre at dosen av det legemiddelet som brukes mot disse sykdommene må økes, slik som astmamidler ved astma, antihypertensiva ved høyt blodtrykk og antidiabetika ved diabetes i eksemplene over.

Alle legemidler som har markedsføringstillatelse i Norge er vurdert for eventuelle interaksjoner. Redaksjonen foretar en vurdering av alle nye virkestoff som får markedsføringstillatelse, slik at databasen oppdateres med interaksjoner for nye preparater.

I databasen inngår de mest brukte legemidlene uten markedsføringstillatelse i Norge. For legemidler som forskrives på resept, er inklusjonen basert på statistikk fra Legemiddelregisteret over antall brukere som får forskrevet det aktuelle virkestoffet i løpet av siste hele kalenderår. Hvis dette tallet overstiger 300, vil det aktuelle virkestoffet være inkludert i databasen.

Et utvalg plantebaserte legemidler, naturmidler og relaterte produkter er inkludert i databasen. For slike midler er gjerne dokumentasjonen dårligere enn for konvensjonelle legemidler. Dessuten kan variasjoner i forhold som voksested, innhøstingsmetode og fremstillingsmetode medføre at to midler med tilsynelatende samme innhold har forskjellig interaksjonspotensiale. Siden forskjeller i innhøstingstidspunkt også kan spille inn, er det heller ikke utenkelig at et og samme produkt fra en og samme produsent vil kunne ha forskjellig interaksjonspotensiale fra parti til parti (batch til batch).

Disse forholdene medfører at interaksjonsdata som involverer plantebaserte legemidler og naturmidler, må ses på som langt mer usikre enn interaksjonsdata som involverer to konvensjonelle legemidler. I tillegg er dokumentasjonen for de gunstige effektene av tradisjonelle plantebaserte legemidler og naturmidler dårligere enn for konvensjonelle legemidler. Derfor er kombinasjoner mellom plantebaserte legemidler/naturmidler og konvensjonelle legemidler langt oftere klassifisert i kategorien «bør unngås» enn ordinære legemiddel/legemiddel-kombinasjoner.

Det finnes et utall ulike naturmidler, med glidende overganger til konvensjonelle matvarer. Det sier seg selv at det er umulig å gjøre formelle interaksjonsstudier mellom alle slike stoffer og alle legemidler. Inntak av et naturmiddel vil derfor alltid utgjøre en prinsipiell risiko for å utløse en interaksjon med et legemiddel. Det at man ikke får treff i interaksjonsdatabasen når man søker på kombinasjonen av et naturmiddel og et legemiddel, betyr derfor ikke at det nødvendigvis er sikkert at den aktuelle kombinasjonen er uproblematisk. Dette gjelder i særlig grad når naturmidler kombineres med legemidler med liten terapeutisk bredde, som warfarin og immundempende midler.

Siden interaksjonsdatabasen som hovedregel kun omtaler dokumenterte interaksjoner og interaksjoner der det finnes indirekte data for at de kan få kliniske konsekvenser, henvises det til andre kilder for detaljer om ulike naturmidlers interaksjonspotensiale. For plantebaserte legemidler finnes informasjon om mulige interaksjoner i avsnitt 4.5 i respektive preparaters fullstendige preparatomtale, tilgjenglig via legemiddelsøk. For mange naturmidler vil det også finnes supplerende informasjon hos Relis, der man kan søke opp tidligere utredninger om interaksjoner med aktuelt legemiddel.

Ved tvil om interaksjonsrisiko eller hvis pasienten bruker legemidler med liten terapeutisk bredde, bør bruk av plantebaserte legemidler og naturmidler unngås, selv om det ikke finnes noen informasjon i databasen.

Et utvalg matvarer og drikkevarer er tatt med i databasen. I en del tilfeller er overgangen mellom naturmidler og matvarer flytende, for eksempel når det gjelder fiskeolje, hvitløk og tranebær. Når matvaren er nevnt i slike tilfeller, betyr det ikke at den ikke kan brukes i små mengder i matlaging – det er først når det inntas i høye doser i konsentrert form at interaksjoner eventuelt vil oppstå.

Det er ellers velkjent at matvarer som inneholder mye vitamin K (brokkoli, spinat, persille m.v.) kan interagere med warfarin, avhengig av hvor mye som inntas av den aktuelle matvaren. Disse interaksjonene er ikke tatt med i databasen. Av drikkevarer er alkohol og grapefruktjuice inkludert i databasen. En sammenliknende studie viste at inntak av 250 ml grapefruktjuice om dagen hemmer CYP3A4 i omtrent samme grad som 1 g erytromycin daglig. Studien ble gjort med felodipin som testlegemiddel, og man fikk rundt regnet en fordobling av serumkonsentrasjonen av felodipin både med grapefruktjuice og med erytromycin. Lenke til studien: Frukt og bær - interaksjoner med legemidler

Inntak av store mengder kaffe kan i visse tilfeller gi opphav til interaksjoner. Dette skyldes innholdet av koffein. Det samme gjelder koffeinholdige ”energidrikker”. Disse interaksjonene er nevnt under koffein, siden koffein også inngår i legemidler.

Tobakksrøyking induserer legemiddelmetaboliserende enzymer og kan dermed påvirke effekten av enkelte legemidler. Dette kan særlig få konsekvenser i forbindelse med røykestopp. Aktuelle interaksjoner som skyldes røyking er derfor inkludert i databasen.

Resultater fra et og samme søk i forskjellige databaser kan variere. Dette kan ofte skyldes at det er brukt ulike kriterier for utvelgelse og vurdering av interaksjoner i de enkelte databasene. Jo mindre konklusiv bakgrunnsdokumentasjonen er, jo større sprik vil man som regel oppleve mellom ulike databasers vurdering av en bestemt interaksjon.

Interaksjonssøkene på interaksjoner.no og felleskatalogen.no bruker begge FEST som kilde (database) for legemiddelinteraksjoner. Forskjeller i hvilke interaksjoner som kommer frem ved et gitt søk kan likevel variere. Dette er avhengig av hvordan søket er satt opp til å fungere, for eksempel kan det være ulike kriterier for at en gitt interaksjon skal vises.

Når det gjelder kombinasjonen av to midler som begge øker QT-tiden i EKG, er det grunn til å nevne at det i slike tilfeller er spesielt komplisert å forutsi hvor stor risikoen for alvorlige hjertearytmier av typen torsades de pointes (TdP) vil være. I preparatomtalene har produsenten av et legemiddel som kan øke QT-tiden noen ganger, helt summarisk, kontraindisert kombinasjonsbehandling med alle andre legemidler som kan øke QT-tiden. Andre ganger er det nevnt at det legemiddelet som preparatomtalen gjelder kan gi QT-forlengelse kun hos et fåtall (for eksempel <1 %), men at man likevel skal utvise forsiktighet ved kombinert bruk med alle andre legemidler som øker QT-tiden. Ikke i noen av disse tilfellene er det presentert en uttømmende liste over hvilke midler som man ikke bør kombinere med, eller hvor lite eller mye som skal til før et legemiddel i denne sammenhengen bør ses på som et «legemiddel som øker (eller kan øke) QT-tiden».

Det er flere grunner til at det å kontraindisere på summarisk grunnlag etter alt å dømme er å være unødig forsiktig. For det første må det hos pasienter flest være en ganske stor økning i QT-tiden (til opp mot 500 ms målt som QTc) før risikoen for TdP blir signifikant. Mange pasienter har utgangsverdier for QTc i området 400-420 ms, og en økning på i størrelsesorden 50-70 ms eller mer hos disse ved kombinasjon med to midler som begge øker QT-tiden er svært uvanlig. Unntaket er av kombinasjoner med klasse Ia- og klasse III-antiarytmika og noen legemidler som er avregistrert, som tioridazin, pimozid og cisaprid, der økningen i QT-tid kan bli større og er vanligere. Ved kombinasjon av to midler som begge i gjennomsnitt kun øker QT-tiden i beskjeden grad vil derfor verdier opp mot 500 ms oppnås svært sjelden, hvis ikke pasienten har en høy utgangsverdi.

For det andre kan man vurdere om pasienten har tilleggsfaktorer som vil kunne øke risikoen for TdP, som hypokalemi, hypomagnesemi, diuretikabehandling, hjertesvikt eller annen hjertesykdom. Hvis det ikke er tilfelle, er risikoen for mange av kombinasjonene som er angitt i preparatomtalene som kontraindisert trolig minimal.

Ut fra dette har vi i interaksjonsdatabasen valgt å ta utgangspunkt i kombinasjoner mellom midler som organisasjonen CredibleMeds har klassifisert i kategorien ”Known risk of TdP”. Legemidler som er inkludert i denne databasen er blitt vurdert ut fra den samlede medisinske dokumentasjonen som er tilgjengelig, uten at det er tatt juridiske eller andre hensyn. Dermed vil det ikke sjelden være forskjeller mellom de legemiddelkombinasjonene som nevnes i legemiddelprodusentenes preparatomtaler og de kombinasjonene som man får treff på i interaksjonsdatabasen.

Pasienter med medfødt lang QT-tid-syndrom (LQTS) på genetisk grunnlag skal uansett ikke behandles med legemidler som er vist å øke QT-tiden, verken som monoterapi eller i kombinasjon.

Enzymhemning

De kraftigste enzymhemmerne gir i prinsippet en irreversibel hemning av det aktuelle enzymet. Dette skyldes at legemiddelet binder seg kovalent til enzymet og inaktiverer det (gjerne kalt mekanismebasert eller allosterisk hemning, på engelsk også betegnet som «suicide inhibition»). Enzymhemningen inntreffer da svært raskt, slik at den vil bli synlig klinisk i løpet av de første få dagene etterpå, bl.a. avhengig av halveringstiden til det legemiddelet som får sin metabolisme hemmet. Unntaket er noen få hemmere der det tar lang tid før likevektskonsentrasjon oppnås (hemmere med svært lang halveringstid), som amiodaron. I slike tilfeller kan hemmingen gradvis bli kraftigere i lang tid (uker og måneder) etter oppstart.

Denne irreversible hemningen betyr også at det må produseres nytt funksjonelt enzym før enzymaktiviteten blir normalisert igjen etter at enzymhemmeren er seponert. Dette kan ta noen dager og inntil en uke. Hvor lang tid det vil ta i hvert enkelt tilfelle avhenger både av halveringstiden til hemmeren og hvilket enzym som er påvirket. Dermed kan det gå noen dager fra enzymhemmeren er seponert til man justerer dosen av det legemiddelet som har fått sin metabolisme hemmet, tilbake til utgangspunktet. Hvis man har seponert et legemiddel midlertidig på grunn av en kur med et legemiddel som er en kraftig enzymhemmer, for eksempel seponert simvastatin under en pågående kur med erytromycin, bør det på tilsvarende måte gå noen dager fra erytromycinkuren er avsluttet til man starter opp igjen med simvastatin. For enzymhemmere med svært lang halveringstid, som terbinafin (gitt systemisk), kan det imidlertid ta uker og måneder før enzymaktiviteten er normalisert.

Enzyminduksjon

Enzyminduktorer virker ved å binde seg til spesielle reseptorer i cellekjernen som stimulerer produksjon av RNA og deretter av enzymprotein. Denne prosessen tar tid. Induksjonen vil derfor gradvis bli tydeligere i løpet av de første dagene etter oppstart med induktoren og være maksimal etter 7–10 dager, alt ettersom hvilken induktor og hvilket enzym det handler om.

Etter avsluttet behandling med en induktor, må dette ekstra produserte enzymet brytes ned før enzymaktiviteten er tilbake på normalt nivå igjen. Hvor lang tid dette tar, avhenger først av induktorens halveringstid og deretter av det aktuelle enzymets halveringstid. Som en tommelfingerregel kan man regne med at også dette tar omtrent en ukes tid.

Interaksjoner i FEST er basert på de tidligere interaksjonsdatabasene Apriori og Druid, og skal dekke behovet for interaksjonsanalyse både for allmennleger, spesialister og i apotek og sykehus. Interaksjoner spesielt relevant for apotek er gitt klassifikasjonen ”Apotek”. Denne inndelingen er ikke synlig for brukeren, men gjør det teknisk mulig å importere kun disse interaksjonene i reseptbehandlingssystemet (FarmaPro). Omtrent 40 % av interaksjonene i databasen, er gitt klassifikasjonen ”Apotek”. Dette inkluderer de aller fleste interaksjonene i kategorien ”Bør unngås” (de som gjelder midler som ekspederes til publikum) og de viktigste interaksjonene i kategorien ”Forholdsregler bør tas”. På denne måten vil interaksjonsmodulen i FarmaPro fremdeles være tilpasset apotekarbeid ved at de utvalgte interaksjonene er spesielt relevante å håndtere i apotek.

I forbindelse med legemiddelsamtaler eller legemiddelgjennomganger bør mer omfattende interaksjonsdatabaser undersøkes. Et fullstendig søk i interaksjoner i FEST kan gjøres via legemiddelsøk, www.interaksjoner.no eller Felleskatalogen.